Progressi della ricerca sul recettore CB2 cerebrale
DIANE RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XVI – 02 febbraio 2019.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: AGGIORNAMENTO]
Il tipo 2 dei recettori degli endocannabinoidi (CB2) è stato a lungo considerato
un recettore esclusivamente periferico e, anche quando è stata dimostrata la
sua presenza sulla membrana di neuroni cerebrali, si è ritenuto ragionevole
trascurarlo nella ricerca sui meccanismi cerebrali di anandamide
e 2AG, per la sua limitatissima espressione rispetto al CB1, recettore centrale
per eccellenza. Tuttavia, recenti progressi tecnologici nella rilevazione dei
geni, insieme con la disponibilità di linee murine transgeniche, indicano che i
recettori CB2 sono espressi sia nei neuroni che nelle cellule gliali del
cervello in particolari condizioni fisiologiche e patologiche, e sono implicati
in numerose funzioni ai livelli cellulare e comportamentale.
Jordan e Xi hanno fatto il punto delle conoscenze attuali su questo sottotipo
di recettori, passando in rassegna i principali studi condotti di recente in
questo campo.
(Jordan C. J. & Xi Z. X., et al., Progress in Brain Cannabinoid CB2 Receptor Research: From Genes to
Behavior. Neuroscience & Biobehavioral Reviews – AOP doi:
10.1016/j.neubiorev.2018.12.026, 2019).
La provenienza degli autori è la seguente: Addiction Biology Unit, Molecular Targets and
Medications Discovery Branch, National Institute on Drug Abuse (NIDA),
Intramural Research Program, Baltimore, MD (USA).
Si ricorda
che, durante la ricerca dei recettori delle neurochinine
(NK) nelle cDNA
libraries del cervello di ratto, venne alla luce
una nuova proteina 7TM G-accoppiata. Questo polipeptide di 473 aminoacidi non rispondeva
ad alcuna NK conosciuta, ed era dunque un recettore privo di agonista, o
“orfano”, come si dice nel gergo della biologia molecolare. La tecnica
dell’ibridizzazione in situ dell’mRNA ha poi consentito di realizzare mappe della
distribuzione cerebrale di questo recettore orfano; definita tale topografia, è
stato possibile un confronto con la localizzazione di un ligando cannabinoide radiomarcato, 3HCP-55940, giungendo al sospetto
che il recettore orfano fosse in realtà la molecola recettoriale degli
endocannabinoidi. Tale sospetto divenne certezza grazie ad analisi biochimiche
e prove basate sull’inibizione dell’attività adenilil-ciclasica
conseguente alla stimolazione cannabinoide.
L’identificazione
di un recettore cannabinoide nelle cDNA libraries del
cervello umano è stata immediatamente possibile, grazie all’identità del 98%
della sequenza aminoacidica col recettore di ratto.
Subito dopo fu identificato un secondo recettore dei cannabinoidi (CB2) nel
sistema immunitario.
Il
recettore CB2 è codificato dal gene CNR2; la molecola umana è costituita da 360
aminoacidi con circa il 44% di similarità con la sequenza di 473 residui aminoacidici di CB1; se si considerano solo le regioni dei
domini transmembrana dei due recettori, il grado di similarità raggiunge il 68%[1]. L’elevata conservazione della sequenza aminoacidica del recettore CB1 tra la nostra specie e
quelle dei roditori, non si riscontra nel CB2, che presenta una similarità meno
estesa.
Come gli
altri recettori accoppiati a proteine G, il recettore CB2 presenta 7 domini
transmembrana (7TM), un’estremità N-terminale glicosilata
e un’estremità C-terminale intracellulare, che sembra svolgere un ruolo critico
nella regolazione della desensibilizzazione del recettore indotta da ligando e
nella downregulation
seguente la ripetuta applicazione di agonisti, probabilmente causando la
riduzione di risposta di CB2 a particolari ligandi.
I
recettori CB2 sono inducibili e neuroprotettivi,
mediante la upregulation
in risposta a varie noxae
e stimoli potenzialmente dannosi, ma presentano differenze di specie nella
struttura dei geni e delle proteine recettoriali, nell’espressione dei
recettori stessi sulle membrane, e nelle risposte che presentano ai vari tipi
di ligando specifici per i recettori CB2.
Vari studi
hanno anche rilevato ed esaminato le differenze fra i trascritti dei CB2, in particolare
tra cervello e milza: nelle cellule dell’encefalo CB2A è la maggiore isoforma dei trascritti; mentre nelle cellule spleniche sia
CB2A sia CB2B sono presenti ad alti livelli. Questi nuovi dati, che pongono a
confronto le isoforme di CB2 del cervello e della
milza, possono in parte spiegare perché i primi studi non riuscivano a rilevare
l’espressione del gene del recettore CB2 sulle membrane dei neuroni cerebrali.
Complessivamente,
Jordan e Xi forniscono nuovi dati ed evidenze a
supporto dell’espressione e della funzione nel cervello del recettore degli
endocannabinoidi CB2, dal livello del gene e della proteina recettoriale, alla
fisiologia cellulare, all’attività dei circuiti neuronici e al comportamento
dell’animale.
L’autrice
della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono
nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella
pagina “CERCA”).
Diane
Richmond
BM&L-02 febbraio
2019
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fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1]
Cabral G. A. & Griffin-Thomas L., Expert
Reviews on Molecular Medicine 11: e3. doi:
10.1017/S1462399409000957, 2009.